出生缺陷防治新突破：下一代无创产前筛查实现染色体和单基因疾病同步检测

日前，CellDiscovery(影响因子38.079)发表了黄荷凤院士团队的新研究成果，“Geneticdeconvolutionoffetalandmaternalcell-freeDNAinmaternalplasma enablesnextgenerationnon-invasiveprenatalscreening”。该研究展示了一种全新的无创产前筛查(NIPT)的方法，突破了现有基于全基因组低深度测序技术的NIPT对检测目标疾病和检测性能的局限性，首次实现了同步筛查染色体病和单基因病，同时大幅提高了无创产前筛查对目标疾病的检测性能。NIPT用于检测常见胎儿染色体非整倍体在范围内已有十多年的历史，该技术已成为阻断常见的由染色体疾病造成的遗传性出生缺陷的主要临床手段。除了对例如唐氏综合征等非整倍体的检测，NIPT已扩展到染色体微缺失和微重复综合征。此外，NIPT也可以用于筛查如软骨发育不全和Noonan谱系等常见的单基因病。然而，目前的NIPT技术还无法同步检测染色体病和单基因病，同时受双(多)胎、母体染色体变异、杂合性缺失携带者等复杂因素干扰而造成对目标疾病检测性能不高。在本项研究中，黄院士团队利用一种全新技术，协同等位基因靶向富集测序(COATE-seq)对母胎游离DNA(cfDNA)进行多维分析，解决了上述第一代NIPT的缺陷。该技术通过一种新颖的液相杂交捕获探针设计，高度均一地对靶标染色体区域内单核苷酸多态性(SNPs)位点的野生型和突变型等位基因片段化DNA进行富集，产生高信噪比的cfDNA测序数据，并利用新的基因组算法来分析目标区域的测序深度、等位基因分数、连锁SNP，精确地分离胎儿基因组和母体背景。通过以上技术突破，团队实现了对包括多胎妊娠、母体拷贝数变异和杂合性丢失在内的分析干扰因素的准确识别，提高了对目标疾病的检测性能。在1,129例回顾性样本中，检测到54个胎儿非整倍体、8个微缺失/微重复和8个单基因变异，灵敏度为，特异度为99.3%。此外本研究还在cfDNA中首次发现了60.3%的非整倍体样本中存在减数分裂重组异常，为进一步研究减数分裂不分离的机制提供了重要启示。胎儿发育过程中没有严重结构异常的单基因病可能会在孕早期超声筛查中被漏检，新一代NIPT可以进行更全面的基因筛查，补充目前基于影像学的筛查方法，为产前诊断和临床决策预留充足的时间。将单基因病纳入现有的NIPT筛查体系具有显著的临床价值，是下一代NIPT的发展方向。

本论文我院黄荷凤院士、徐晨明主任、吴琰婷主任、张静澜研究员为共同通讯作者，徐晨明主任，陈松长为共同第一作者。此外，与该论文相关由我院牵头的一项历时近2年的多中心前瞻性临床研究(针对多种类型遗传疾病的无创产前筛查的临床研究)也完成了病人入组、随访和数据分析，即将形成科研成果。技术的飞速发展为孕妇提供风险控制的保障，新一代NIPT将为新生命保驾护航，期盼黄院士团队的这一研究成果早日应用于临床,为降低遗传性出生缺陷作出新的贡献。