医院刘峰、张晶晶团队在Science子刊发表原创性研究成果

我国成人糖尿病患病率已升至11.2%，其中90%以上为2型糖尿病。胰岛β细胞功能衰竭是糖尿病从临床前期进入临床期、出现高血糖的分水岭，目前仍是糖尿病临床治疗的性难题。有证据表明脂肪因子分泌紊乱可导致β细胞的胰岛素释放受损。然而这些脂肪因子的身份以及其作用机制仍有待充分阐明。

9月21日，国家代谢性疾病临床研究中心/中南大学湘雅二医院代谢综合征研究中心刘峰教授和张晶晶主任医师团队在Science子刊ScienceAdvances杂志发表题为“TheAdipocyte-enrichedSecretoryProteinTetranectinExacerbatesType2DiabetesbyInhibitingInsulinSecretionfromβCells”的研究论文（IF14.957）。研究首次了一个胰岛素分泌的负调控因子四连蛋白(Tetranectin)，阐明了其介导脂肪和胰岛β细胞对话而负调控胰岛素分泌的机制。刘峰教授指导的硕士研究生刘芬以及张晶晶教授指导的硕士研究生蔡梓歆为该论文共同第一作者，张晶晶教授和刘峰教授为共同通讯作者，中南大学湘雅二医院为该论文的第一和通讯作者单位。相关工作得到国家国家重点研发计划、自然科学基金、湖南省自然科学基金等项目资助。

本研究通过临床筛查发现Tetranectin在糖尿病的病人和小鼠的血清中浓度显著升高。TN在脂肪组织中特异性的高表达且其在脂肪细胞中的表达和分泌受高糖通过p38MAPK/TXNIP/thioredoxin/OCT4信号通路刺激。细胞研究表明TN直接作用于胰岛细胞的Cav1.3钙离子通道，注射纯化的TN蛋白抑制小鼠胰岛素分泌并明显加重小鼠的糖尿病症状。反之敲除TN或注射TN中和抗体显著改善肥胖小鼠中胰岛素的分泌和葡萄糖耐受。与单独用药相比，联合使用TN中和抗体和利拉鲁肽在降血糖方面具有显着叠加效应，显示出其在糖尿病治疗中的潜在价值。本研究首次确定了TN为胰岛素分泌的重要负调控因子，揭示了肥胖/高血糖情况下脂肪细胞与β细胞的交互作用的一个机制，为糖尿病的治疗提供了新的思路和靶点。

胰岛素生物合成和分泌途径中任何一步障碍都会直接影响胰岛素分泌和葡萄糖代谢。迄今为止，在生理和病理条件下人体调节β细胞数量和胰岛素分泌的机制仍未完全明确。张晶晶主任医师团队于近也在Metabolism:clinicalandexperimental(Metabolism,IF13.96)杂志发表原创性研究成果“Rheb1PromotesGlucose-stimulatedInsulinSecretioninHumanandMouseβ-cellsbyUpregulatingGLUTExpression”。张晶晶教授指导的硕士研究生杨艳和蔡梓歆为共同第一作者，张晶晶教授为独立通讯作者。本研究首先发现Rheb1(大脑富集Ras同源物)蛋白在人类和小鼠胰岛中高表达。该研究使用了原代人胰岛β细胞以及三种不同的条件基因敲除小鼠模型，探讨了Rheb1蛋白在调节人和小鼠胰岛β细胞数量和功能中的作用。在正常饮食条件下，人和小鼠胰腺β细胞中Rheb1缺失显著抑制β细胞的增殖，促进β细胞凋亡，缩减β细胞大小和降低β细胞质量，并导致糖耐量受损。Rheb1通过mTORC1信号通路依赖的方式调节人和小鼠胰岛β细胞中GLUT的表达，正向调节人和小鼠β细胞的葡萄糖摄取。该研究发现Rheb1是β细胞数量和功能调控的关键因子，此发现将为糖尿病的治疗提供一个潜在的新靶点。

张晶晶教授团队致力于糖尿病及肥胖发病机制的科研攻关，特别是胰岛β细胞功能调控研究。目前张晶晶教授作为通讯作者或第一作者已在本领域杂志ScienceAdvances,Metabolism,IntJBiolSci和Diabetes等公开发表35篇SCI论文。