我院胰腺中心陈汝福团队揭示胰腺癌转移及耐药新机制

我院胰腺中心主任陈汝福教授带领团队在胰腺癌转移及耐药的机制研究中取得重大突破，系列成果发表于国际著名期刊《JournalofClinicalInvestigation》（影响因子：14.808）、《MolecularCancer》（影响因子：27.401）、《Oncogene》（影响因子：9.866）、《JournalofExperimental&ClinicalCancerResearch》（影响因子：11.161），系统阐明了胰腺癌肿瘤细胞与肿瘤微环境信号交流调控胰腺癌转移及耐药的关键分子机理，为转移性胰腺癌治疗提供潜在策略。

胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，5年生存率不足8%，被称为“癌中之王”。淋巴转移是导致胰腺癌患者预后不良重要的因素之一，但其具体机制不明，针对淋巴转移性胰腺癌的治疗手段也十分有限。这一关键临床问题，陈汝福教授团队在《JournalofClinicalInvestigation》上发表了题为“KRASmutant-drivenSUMOylationcontrolsextracellularvesicletransmissiontotriggerlymphangiogenesisinpancreaticcancer”的文章，深入探讨胰腺癌淋巴转移的核心分子机制及治疗前景。广东省人民医院为全文第一完成单位，广东省人民医院胰腺中心罗宇明博士、孔瑶博士为共同第一作者，陈汝福教授为通讯作者。

KRAS是胰腺癌发生发展中关键的核心驱动基因之一，约90%的胰腺癌伴随着有KRAS突变，其中KRASG12D突变是胰腺癌中常见的KRAS突变类型，发生率超过40%。目前针对KRAS突变的前沿研究陆续在突变的KRAS成药及应用中取得突破性成果，其中，利用细胞外囊泡（EVs）靶向递送KRASG12D突变载药以及新抗原TCR基因治疗的研究在抑制KRASG12DPDAC方面取得了初步的满意。因此，深入探究KRASG12D突变在胰腺癌转移中的作用及分子机理，发展针对性治疗新策略，对于突破现今胰腺癌临床治疗困境具有重要临床意义。

在本研究中，研究人员首次发现KRASG12D突变的胰腺癌组织中淋巴管高度新生，并参与驱动胰腺癌淋巴转移的发生。进一步在临床样本中筛选出在KRASG12D突变介导的胰腺癌淋巴转移中起关键作用的蛋白hnRNPA1。深入研究发现，KRASG12D突变通过促进hnRNPA1的SUMO化修饰介导其与内体分拣转运复合物（ESCRT）相互作用被包装进入EVs中，进而靶向肿瘤微环境中的淋巴管内皮细胞（HLECs）诱导淋巴管新生和淋巴转移。更重要的是，在KRASG12D/+Trp53R172H/+Pdx-1-Cre(KPC)转基因小鼠模型中，阻断hnRNPA1的SUMO化修饰有效抑制KRASG12D突变胰腺癌的淋巴转移。

这一研究首次揭示了KRAS突变在胰腺癌淋巴转移中的关键驱动作用，并进一步阐明了KRASG12D突变介导EVs信号传递进而调控胰腺癌淋巴转移的分子机制，对后续发展针对KRASG12D突变的胰腺癌的淋巴转移干预新策略具有指导性作用。

此外，由于胰腺癌肿瘤微环境中高度纤维化的特性，肿瘤微环境中肿瘤相关成纤维细胞（CAF）形成的天然的“间质壁垒”，阻碍药物向肿瘤细胞的递送，进而诱导胰腺癌耐药产生。因此，陈汝福教授团队围绕胰腺癌肿瘤微环境中CAF的来源及作用也开展了系列研究，成果相继在《MolecularCancer》、《Oncogene》、《JournalofExperimental&ClinicalCancerResearch》等杂志发表，深入阐明了CAF介导胰腺癌转移及耐药中的核心机制。有望为后续突破肿瘤微环境间质壁垒，提高药物治疗提供理论依据及基础，进而实现由机制上的单点突破向研发针对胰腺癌转移关键靶点药物、递送系统、抗间质形成治疗等的全局网络的转化。